四、药物治疗

药物治疗是临床医生最常用的治疗方式，可以缓解慢阻肺的症状、减少急性加重的频率和严重程度、改善健康状况和运动耐量。需要注意的是，至今为止，没有一种治疗慢阻肺的药物，可以在临床研究中表现出长期延缓肺功能下降的作用。慢阻肺的治疗药物分类见表3-0-5。

表3-0-5　慢阻肺常用的维持药物

续表

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注：MDI=定量吸入装置;DPI=干粉吸入装置;SMI=智能雾吸入装置

∗福莫特罗雾化液浓度为每2.0 ml 中含有20μg

支气管扩张剂可以使FEV₁升高或者改善其他肺功能参数，缓解呼吸困难症状，提高运动耐量。但是，雾化吸入或持续增加用药剂量对于稳定期的患者不一定有益，一般不推荐规律使用短效支气管扩张剂。

β₂受体激动剂的作用在于通过激活β₂肾上腺素受体，进而增加cAMP并功能性拮抗支气管收缩，使气道平滑肌舒张。β₂受体激动剂分为短效(SABA)和长效(LABA)。短效β₂受体激动剂的支气管扩张效果一般维持4～6个小时，如沙丁胺醇、特布他林。LABA的持续作用为12小时或者更长的时间，如沙美特罗、福莫特罗。

副作用：对于敏感患者，刺激β₂肾上腺素受体能导致静息时窦性心动过速，并有潜在的致心律失常作用。使用大剂量β₂受体激动剂的老年患者，可能会出现严重的躯体震颤;尤其是当慢性心力衰竭患者联合使用噻嗪类利尿剂时，可能会发生低钾血症。

抗胆碱能药物阻断了在气道平滑肌上表达的毒蕈碱样乙酰胆碱受体M ₃的支气管收缩作用。抗胆碱能药物也分为短效和长效两种，短效抗胆碱能药物(SAMA)，如异丙托溴铵;长效抗胆碱能药物(LAMA)，如噻托溴铵。荟萃(meta)分析的结果显示，短效的毒蕈碱样乙酰胆碱受体拮抗剂异丙托溴铵单独使用时，比短效β₂受体激动剂在改善肺功能、健康状况上效果更好;LAMA治疗(噻托溴铵)比LABA治疗能更好地降低急性加重频率。

副作用：主要是口干、有苦的金属味，偶有前列腺症状的报道。有报道显示通过面罩给药能引起青光眼，可能是药物溶液直接作用于眼睛所致。

黄嘌呤衍生物的确切疗效仍然存在争议，茶碱是应用最广的甲基黄嘌呤。有证据表明对于稳定期的慢阻肺患者，与安慰剂比较，茶碱具有中度支气管扩张作用;与单用沙美特罗相比，沙美特罗联合茶碱对改善FEV₁和呼吸困难症状的效果更明显;不过，低剂量茶碱可以减少急性加重的发作的证据是有限且矛盾的。

副作用：茶碱的毒性为剂量依赖性，其治疗窗很窄，作用剂量接近中毒剂量。副作用包括房性、室性心律失常(可致命)以及惊厥。其他的副作用包括头痛、失眠、恶心和烧心等，这些症状在血清茶碱浓度仍在治疗剂量范围内时就可以出现。

稳定期慢阻肺患者支气管扩张剂的使用，需遵循以下原则：支气管扩张剂是控制症状的核心，通常给基础量预防或减少症状;LAMA比LABA更有效地减少急性加重;β₂受体激动剂与抗胆碱能药物联用在改善FEV₁和缓解症状方面，效果优于单药治疗。

目前，抗炎药物的效果主要是通过急性加重等临床表现进行评估。

对于中度到极重度的慢阻肺患者而言，联合吸入糖皮质激素与长效β₂受体激动剂，在改善肺功能、健康状态和减少急性加重方面比单药更有效。在过去一年至少有一次急性加重史的患者中，对于降低急性加重频率，LABA/ICS固定剂量联合使用比LABA单独使用效果更好。

副作用：ICS的使用可能导致口腔假丝酵母菌病、声音嘶哑、皮肤挫伤和肺炎发生率增加。其中，会增加肺炎风险的因素包括：吸烟，年龄>55岁，先前有急性加重或肺炎病史，体质指数(BMI)<25，MRC呼吸困难评级较差和/或严重的气流受限等。

全身用糖皮质激素可以降低住院患者的急性加重或者急诊患者治疗的失败率和复发率，改善肺功能和呼吸困难，但在慢阻肺稳定期治疗中并不适用。

磷酸二酯酶-4抑制剂的主要作用是通过抑制细胞内的环磷酸腺苷的降解来减轻炎症。罗氟司特(roflumilast)为口服药物，每日口服一次，无直接扩张支气管作用。对于存在慢性支气管炎、重度到极重度慢阻肺、既往有急性加重病史的患者，罗氟司特治疗降低了需要糖皮质激素治疗的中、重度患者急性加重的发生率。

副作用：磷酸二酯酶-4抑制剂副作用多于治疗慢阻肺的吸入药物，最常见的副作用是腹泻、恶心、食欲下降、体重减轻、腹痛、睡眠障碍及头痛。建议治疗期间监测体重，低体重患者避免使用。抑郁患者应用罗氟司特治疗时也应谨慎。

最近许多研究显示，规律使用一些抗生素可以降低急性加重的频率。与普通治疗相比，阿奇霉素(250mg/d或500mg每周3次)或者红霉素(500mg每日2次)使用一年以上，对于易急性加重的患者能够更好地降低急性加重的风险。

N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦可减少急性加重次数，适度地提高健康状况。其他潜在的抗炎性药物包括免疫调节剂、白三烯调节剂、辛伐他汀等，但目前上述药物相关的证据均较少。

在以前的GOLD报告中，只对初始治疗提出了相应的建议，缺少在初始治疗之后的，比如因为出现了新的症状需要加强治疗时，或者在少数情况下因为症状得到缓解而需要减少治疗时。因此，在2017版GOLD中建议采用升/降阶梯治疗的方法(根据患者病情评估调整治疗方案)。需要注意的是，这些方法仍欠缺充分的验证，降阶梯疗法仅适用于ICS(图3-0-2)。

图3-0-2　慢阻肺分级的药物治疗模型

(突显的方框和箭头表明更倾向的治疗路径)

以本例患者为例，他的临床分级为D组，首选的药物治疗应该为LABA+LAMA，而非患者先前采用的按需使用短效支气管扩张剂。由于该患者症状较重、活动耐力不佳，可以选择LABA+LAMA+ICS的方案，改善患者症状，如沙美特罗/氟替卡松联合噻托溴铵、布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵等。目前，还没有证据表明由LABA+LAMA疗法转至LABA+ICS疗法可以更好地预防病情急性加重。如果患者在采用LABA+LAMA+ICS疗法后仍然出现病情急性加重，建议采用如下措施，包括：加用罗氟司特、大环内酯类药物，以及终止ICS治疗。