第二节　免疫治疗相关皮肤毒性的诊断、分级与治疗

一、斑丘疹

1.诊断

斑丘疹是ICIs最常见的皮肤毒性，通常表现为界限不清的淡红斑、丘疹或斑块，伴有或不伴有瘙痒、烧灼感，也可无不适症状。斑丘疹好发于躯干或四肢，一般在初次用药后3～6周发生，并且与ICIs的剂量有关。皮肤病理表现为界面皮炎，表皮轻度海绵水肿、真皮乳头水肿，真皮浅层淋巴细胞或嗜酸性粒细胞浸润。鉴别诊断应包括特应性皮炎、湿疹样皮炎、银屑病等。临床工作中应详细询问病史，特别是用药种类、剂量和时间，并仔细查体，进行系统的评估和分级。需要注意的是，斑丘疹可能是药物引发其他免疫相关皮肤毒性的早期表现，如苔藓样变、银屑病、大疱性类天疱疮等，因此对于不典型皮疹进一步检查（如皮肤活检），有助于早期诊断，制订治疗方案。

2.分级

G1级：红斑/丘疹累及＜10%全身体表面积（body surface area，BSA），伴有或不伴有其他主观症状（如瘙痒、灼痛、紧绷感）。

G2级：红斑/丘疹累及10%～30%BSA，伴有或不伴有其他主观症状（如瘙痒、灼痛、紧绷感）；日常使用工具受限。

G3级：红斑/丘疹累及＞30%BSA，伴有或不伴有症状（如红斑、紫癜或表皮脱落）；日常生活自理受限。

3.治疗

ICIs相关斑丘疹分级治疗方案见表1-1。

二、苔藓样皮疹

1.诊断

苔藓样（苔藓化）皮疹表现多样，可表现为紫红色扁平丘疹、斑块，表面有灰白色小点或网状纹（Wickham纹），伴随不同程度瘙痒，通常局限在躯干，可累及四肢，也可累及掌跖、腹股沟和会阴等身体褶皱部位。查体时应注意有无黏膜损害。平均发病时间在初次用药后6～12周。病理特点为界面皮炎，表皮角化过度，颗粒层增厚，真皮浅层致密带状淋巴细胞浸润，基底层空泡变性。

2.治疗

一般不需要停止免疫治疗。治疗主要以局部外用糖皮质激素为主，加强皮肤护理，全身使用润肤霜。病情重者可给予口服糖皮质激素［1mg/（kg·d）］、联合窄谱中波紫外线（narrow bound ultra violet B，NB-UVB）光疗或口服阿维A酸（30mg/d）。

三、银屑病

1.诊断

ICIs可以导致银屑病的发生或使原有银屑病加重。ICIs引起银屑病的发病机制可能与阻断免疫检查点PD-1/程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）通路引起辅助T细胞（helper T cell，Th）1/17释放γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和白介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-17等细胞因子有关。主要表现为躯干、四肢边界清楚的红色斑块，上覆银白色鳞屑（图1-1）。头皮和掌跖部位也可受累。最常见的银屑病类型为斑块型银屑病，点滴型、脓疱型和反向型银屑病也有报道。组织病理特点与典型银屑病类似，表现为表皮角化不全、角质层中性粒细胞浸润、颗粒层消失、棘层肥厚、真皮乳头变薄等。

2.治疗

治疗一般采用局部外用中效至强效糖皮质激素、维生素D类似物、维A酸、光疗或生物制剂控制皮疹。一般不需要停止ICIs治疗。

四、大疱性类天疱疮/重症多形红斑/中毒性表皮坏死松解症

1.诊断

（1）大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）：

临床表现为在正常皮肤或在红斑基础上出现紧张性水疱，疱液为浆液性或血性，伴有顽固性瘙痒，好发于躯干、四肢、腋窝、腹股沟；10%～30%患者累及口腔黏膜；尼科利斯基征阴性。国内外文献报道，水疱平均发生时间在初次用药后14周左右，也可发生在初次用药后6～8个月甚至更长时间后。需要注意的是，部分患者不表现为水疱，而表现为水肿性红斑、湿疹样皮疹，伴有剧烈瘙痒，通过皮肤活检和免疫荧光检查方可明确诊断。免疫病理特征为真表皮交界处（基底膜带）免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G和/或补体（complement，C）3沉积，外周血中可检测到循环抗BP180、抗BP230自身抗体。

（2）重症多形红斑/中毒性表皮坏死松解症（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis，SJS/TEN）：

TEN/SJS作为重症药疹中同一疾病的不同阶段，是少见的皮肤不良反应，往往起病急骤，可直接危及患者生命。临床表现为水肿性红斑、水疱、表皮松解、靶形红斑，然后发展成水疱、大疱、表皮坏死脱落。尼科利斯基征阳性，可伴有严重的黏膜损害（口腔黏膜、眼部、生殖器）（图1-2）。

2.分级

G1级：无症状，水疱累及＜10%BSA。

G2级：水疱累及10%～30%BSA；日常使用工具受限。

G3级：水疱累及＞30%BSA；日常生活自理明显受限；SJS或TEN。

G4级：水疱累及＞30%BSA；合并水、电解质紊乱；SJS或TEN。

3.治疗

ICIs相关BP/SJS/TEN分级治疗方案见表1-2。

五、瘙痒症

1.诊断

瘙痒是最常见的ICIs相关皮肤毒性之一，发病率为11%～21%，可于ICIs治疗早期出现，严重影响患者的生活品质。

2.分级

G1级：轻微或局限。

G2级：强烈或广泛；间歇性；出现继发性损害（如水肿、丘疹、鳞屑、苔藓化、渗出、结痂）；日常使用工具受限。

G3级：强烈或广泛；持续性；日常生活自理明显受限或影响睡眠。

3.治疗

ICIs相关瘙痒症分级治疗方案见表1-3。

六、白癜风

1.诊断

白癜风好发于PD-1抑制剂治疗的恶性黑色素瘤患者中，发病率为8%～25%。ICIs引起的白癜风也可发生于其他内脏实体瘤患者。据报道，PD-1抑制剂引起白癜风的发生率高于其他ICIs。白癜风一般发生在ICIs治疗数月后。皮损起初为片状色素减退斑，边界不清。随着病情加重，逐渐表现为边界清楚的色素脱失斑，呈乳白色（图1-3）。大多数患者无自觉症状。ICIs引起的白癜风类型主要是全身型或泛发型。局灶型或节段型白癜风有时发生在转移性黑色素瘤皮损处、黑色素瘤术后瘢痕处，也可见于良性黑素细胞痣周围的白色晕圈。眼睫毛色素脱失、眉毛和头发色素脱失也可伴随发生。

2.治疗

白癜风不会危及生命，主要造成患者社会心理层面影响，降低患者生活质量。治疗方面除了紫外线照射等保护措施外，可外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂或联合光疗。

七、毛发和黏膜损害

1.诊断

接受ICIs治疗的患者最常见的毛发毒性是脱发，发生率为1%～2%，临床表现为出现圆形或椭圆形毛发脱失斑，也有毛发变长、变卷的病例，一般在ICIs治疗数月后发生。ICIs相关脱发是一种炎症性、非瘢痕性脱发，停药后可好转。组织病理表现为毛囊周围炎症细胞浸润。需要与斑秃、头癣、二期梅毒、拔毛癖等疾病鉴别。病史和临床检查（包括毛发镜、拉发试验）通常可以帮助鉴别。诊断困难的病例可进行头皮活检。应排查其他因素，如甲状腺功能异常和锌、维生素D、铁缺乏引起的脱发。口腔溃疡和苔藓样变是最常见的口腔黏膜毒性。

2.治疗

脱发的治疗主要是局部外用糖皮质激素制剂，如曲安奈德、氯倍他索、外用米诺地尔。黏膜损害治疗多以支持治疗为主，予以局部外用糖皮质激素、利多卡因等漱口、加强口腔护理等措施。

八、其他

除了上述皮疹表现外，irAEs也可表现为其他不同类型皮损，如湿疹（图1-4）；也可诱发结缔组织病，如红斑狼疮、皮肌炎、脂膜炎等。

临床医师掌握irAEs，有助于早期判断并制订相应完善的治疗方案，避免延误病情或导致不必要的免疫治疗中断，延长患者生存时间，改善患者生活质量。