第二章 西医学对慢性阻塞性肺疾病的认识
第一节 慢性阻塞性肺疾病的危险因素
慢性阻塞性肺疾病的发病因素很多，目前有很多发病因素尚不明了，有待进一步研究。目前较明确的发病因素主要包括两方面：个体因素及环境因素，且两者互相影响。
一、个体因素
（一）遗传因素
遗传流行病学研究结果显示COPD的发病具有典型多基因遗传特点：发病有家族聚集倾向，患者各级亲属的发病率高于群体发病率，但不符合任何一种单基因遗传方式；随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速减少，同卵双生子的同病一致率高于异卵双生子。
常见的遗传因素是α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）的缺乏，目前研究显示，α1-AT的缺乏与非吸烟者肺气肿的形成有关。正常状态下蛋白酶和抗蛋白酶活力保持相对平衡状态，如果两者失衡，抗蛋白酶缺乏或相对减少，或是蛋白酶相对增多，都可导致肺组织损伤，促使肺气肿的发生。α1-AT的主要功能就是抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性，防止肺部纤维结缔组织被破坏。有研究者采用病例对照设计，检测具有可比性的吸烟COPD患者和吸烟未患COPD患者中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和α1-AT水平，结果表明同吸烟未患COPD者比较，吸烟的COPD患者α1-AT降低，NE增高，NE/α1-AT明显高于吸烟未患COPD者，提示α1-AT和NE对于判断吸烟人群的COPD易患者可能具有一定意义。有研究发现纯合子ZZ基因型是第一个被确定可导致COPD遗传缺陷的基因型，该基因型患者可严重缺乏α1-AT，早期就发展为COPD，但ZZ型介素（IL）-10基因启动子多态性也与严重α1-AT缺失者的气道阻塞有关。
近年来对较大样本量的吸烟COPD患者与吸烟未患COPD患者进行对照研究，探讨DNA加合物与吸烟人群COPD易患性差异的关系，结果表明吸烟COPD患者的外周血淋巴细胞和肺组织DNA加合物8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）含量明显高于吸烟未患COPD者，吸烟COPD患者的8-OHdG含量与肺功能呈显著负相关，与吸烟未患COPD者比较，吸烟COPD患者外周血淋巴细胞中与8-OHdG相关的致病因子活性氧较高，保护性因子人8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶（hOGG1）和热休克蛋白70较低，8-OHdG水平与活性氧水平呈显著正相关，与hOGG1mRNA和蛋白表达水平呈显著负相关。hOGG1基因多态性与吸烟者易患COPD的风险相关。4种组织金属蛋白酶抑制物都可以抑制基质金属蛋白酶（MMPs）活性，其中组织金属蛋白酶抑制物-2与MMPs-2和MMPs-9的亲和力较高，MMPs-2和组织金属蛋白酶抑制物-2系统在肺气肿的形成中起重要作用，位于组织金属蛋白酶抑制物-2启动子区域的-418G/C和位于外显子3的+853G/A多态性可能与COPD的发展有关。
抗氧化酶基因多态性可能与COPD易感性有关。荟萃分析结果表明，谷胱甘肽S转移酶（GST）家族中GSTM1基因是非亚裔人群COPD患者的易感基因，而GSTT1基因多态性与白种人的肺功能快速下降相关。亚洲人群中GSTP1对COPD的发生有保护作用。微粒体环氧化物水解酶（mEPHX）是重要的抗氧化解毒酶，参与对外来异生物质、氧化物和反应性氧化物中间产物在肺脏中的首轮代谢。荟萃分析结果表明EPHX1基因113突变纯合子是亚洲人COPD的危险因素，却不是白种人的易感因素。EPHX1基因139杂合子是亚洲人的保护因素，对白种人却不是。细胞外超氧化物歧化酶（EC-SOD）主要位于细胞外基质，尤其在含有大量Ⅰ型胶原纤维区域及大气道和肺泡周围，是肺内重要的细胞外抗氧化酶，可以减少吸烟产生的自由基对肺组织的损害。健康吸烟者EC-SOD基因213位G等位基因和CG/GG基因频率明显高于COPD患者，提示EC-SOD基因213位甘氨酸变异导致EC-SOD水平升高产生抗氧化和抗炎症作用，在一定程度上可阻止一些吸烟者发展成为COPD。
另外除上述所研究的相关内容外，还有细胞色素P450、肿瘤坏死因子-α、血管紧张素转换酶、IL-13、IL-4、IL-9等基因多态性也可能与COPD易感性有关，但尚需进一步采用大样本量的病例对照研究确定与COPD的关系。并用基因敲除动物模型论证基因变异与COPD的相关性，并且COPD是遗传因素与环境因素相互作用的结果，在不同的环境因素条件下，尤其是生物燃料烟雾暴露在COPD的遗传易感性方面是否存在差异，也有待进一步探讨和研究。
遗传流行病学的证据进一步证明，COPD作为一种多基因疾病是可以预防的，只要尽量避免暴露于典型的环境危险因素中，如吸烟、职业性粉尘接触等，就可以保持健康的肺功能水平。
（二）气道高反应性
支气管哮喘和气道高反应性被认为是发展为COPD的重要危险因素，可能与吸烟或暴露于其他的环境因素相关。
二、环境因素
（一）吸烟
目前很多研究表明吸烟是COPD的重要发病因素，是急性加重的主要诱因。烟草烟雾中含有多种有毒有害物质，如焦油、尼古丁和氢氰酸等，可激活肺泡巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞和中性粒细胞等炎性细胞，激活的炎性细胞释放多种炎性介质，包括白三烯B4、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。这些炎性介质破坏肺弹力纤维，引起气道充血、水肿、纤维化等炎性反应，气道内黏液分泌增加，排出障碍，使得气流阻塞不可逆转。此外，吸烟产生的有害物质通过气道到达肺泡深部，可损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减退和巨噬细胞吞噬功能下降。吸烟还会使支气管黏液腺肥大、杯状细胞增生，黏液分泌增加，使气道净化能力下降，副交感神经功能亢进，引起支气管平滑肌收缩，进而导致气流受限。
已有研究表明辅助性T细胞17/调节性T细胞（Th17/Treg细胞）比例失衡在COPD疾病进展中发挥重要作用。Th17细胞可能在炎症性疾病中发挥了重要作用，其分泌的炎症因子会进一步加重炎症反应，而Treg细胞是一类具有免疫抑制功能的细胞亚群，能对机体过度活化的免疫反应起到一定的抑制作用。COPD组吸烟者的外周血中Th17/Treg细胞比例高于从不吸烟者，COPD组吸烟者的肺泡灌洗液中Th17/Treg细胞比例高于戒烟者和从不抽烟者，提示吸烟会导致COPD患者外周血和肺泡灌洗液中的Th17/Treg细胞比例升高，影响肺部免疫功能，加重肺部的炎症反应，促进COPD患者病情进展，不利于疾病的控制。
很多研究证实吸烟会增加COPD患者气流受限程度，加重不可逆气流阻塞，加快肺功能下降速度，造成患者肺功能低下。
有研究发现，慢阻肺患者肺部结构以胸膜增厚、肺气肿、间质性改变等改变为主，吸烟与慢阻肺患者肺部结构改变密切相关，高吸烟指数可能导致肺大疱的发生率增加。
但不是所有吸烟者都可发展为COPD，表明遗传因素可能有一定作用。同时被动吸烟也可导致呼吸系统症状，以及发生COPD。
（二）职业粉尘和化学物质
当职业粉尘和化学物质（烟雾、过敏原、工业废气及室内空气污染等）的浓度过高或接触职业粉尘和化学物质的时间过久，均可导致与吸烟无关的COPD的发生，某些特殊物质能使气道反应性增加，尤其在气道已接触其他有害物质后更易并发COPD。
（三）大气污染
随着大气污染问题在世界范围内的日益凸显，其对人类生命健康所造成的潜在威胁也愈发受到人们的关注。近年来，国外相继对大气污染与呼吸系统疾病发病和死亡的关系开展了相关研究，发现大气污染物浓度的上升能够对COPD、肺炎等呼吸系统疾病的发病与死亡产生显著影响。如Atkinson等在巴黎、伦敦、巴塞罗那等城市的研究结果表明，PM10、SO2、NO2等污染物浓度的上升可以显著增加哮喘、COPD等呼吸系统疾病的发病风险。Sunyer等则发现，当大气污染物浓度上升时，COPD患者面临的超额死亡风险显著增加。PM10、SO2、NO2三种大气污染物与COPD死亡均存在相关性。当PM10浓度每增加10μg/m3时，在滞后0～3d及Lag03的5个时间点上均可导致COPD死亡发生率显著提高，对应的OR值及90%CI均大于1。与PM10类似，SO2与NO2浓度的增加亦在以上全部5个时间点上显著增加了COPD死亡的发生。钱轶峰等研究采用时间分层、病例交叉设计对上海市2003—2012年的COPD死亡与大气污染之间关系进行了研究。结果表明，COPD总死亡与PM10、SO2、NO2等三种大气污染物，在不同滞后时间点上均存在不同关联强度的相关关系。尤其需要进一步指出的是，本研究发现当暴露于大气中SO2时，与受教育程度较高人群相比，受教育程度较低人群死于COPD的危险度显著提高。在国内，如北京市的空气质量指数（AQI）对居民每日死亡有显著影响，而以对COPD患者影响最大，在夏、冬季节AQI每增加10，COPD每日死亡人数分别增加2.23%和3.68%。徐肇翊等先后在沈阳等重工业城市对大气污染物与呼吸系统死亡的相关关系进行了研究，结果表明大气污染物浓度的升高可以显著增加上述疾病的超额死亡风险。刘迎春等对武汉市呼吸系统疾病总死亡与PM10、SO2及NO2等污染物浓度变化相关关系所开展的研究显示，以上三种污染物浓度的升高均可显著增加当地居民呼吸系统疾病的死亡风险。阚海东等曾对上海市大气污染与COPD死亡的关系开展了相关研究，结果表明，SO2及NO2浓度的升高显著增加了COPD的死亡风险，类似结果并未在PM10的浓度变化中发现。居建平等学者在苏州亦曾开展类似研究，研究结果显示，PM10浓度的升高可显著增加COPD死亡的相对危险度。
（四）感染
据研究，25%～50%的COPD是由细菌感染导致的。目前认为肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，可能为COPD急性发作最主要病原菌。病毒也对COPD的发生发展起重要作用。80%的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）由下呼吸道感染引起。而在引起下呼吸道感染的病原体中细菌占40%～50%，国内外许多学者对AECOPD的发病机制作了研究，从AECOPD患者痰样本中分离出细菌菌种并进行分析，前三位分别为流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，在部分感染特别严重的患者痰液中甚至可见铜绿假单胞菌等革兰阴性菌。这是因为细菌与机体免疫功能的平衡状态被打破，细菌数量骤增，迫使体内炎性反应加重而产生的结果。这些病症间接说明AECOPD时细菌感染变得更为严重。研究发现，AECOPD患者均存在气道感染，且气道细菌负荷明显多于稳定期。气道细菌量的增加使患者肺功能严重下降，健康状况每况愈下。有学者推断AECOPD是一个气道炎性反应，但不同的病因引起的炎症加重程度并不均一，研究结果显示细菌引起的加重要显著于非细菌引起的炎症加重。
肺炎衣原体（Cpn）感染会导致呼吸系统感染及非典型肺炎等多种疾病，这种病菌会抑制半胱氨酸蛋白酶的活性，阻断线粒体细胞体色素的释放，从而导致慢性感染，还会分泌蛋白酶活性物质破坏机体的防御机制，致使病情进展。国内外多项临床研究都证实获得性肺炎患者多由Cpn感染所致，危害较大。Cpn感染可能参与了肺炎发病机制，是重要的致病因素。COPD是炎性和免疫病因学的结合，Cpn感染的发生可加重患者下呼吸道感染，引发早期炎症信号放大系统，促使支气管表皮细胞分泌集落刺激因子，导致支气管哮喘或COPD。
病毒感染可能会加重COPD患者病情，还会使其反复发作，在病毒感染免疫T细胞亚群中，有两种细胞参与，即CD8+T细胞与CD4+T细胞，两种细胞在终止病毒复制过程中，均有所参与，其中起到关键作用的是CD8+淋巴细胞，CD8+T细胞包含有两类，其一为杀伤性T细胞（Tc），其二为抑制性T细胞（Ts），其中，针对Tc细胞TCR而言，其能够对病毒感染细胞表面相应抗原多肽进行准确识别，可直接作用于病毒感染的细胞，此外，还在抗病毒免疫反应中有所参与。对于CD8+T与CD4+T淋巴细胞来讲，还能通过形成细胞因子，参与到细胞免疫过程中，在病毒感染的致病、抗病中，这些细胞因子发挥着突出作用。
近年来，有研究发现幽门螺杆菌（Hp）感染可能在COPD的发生、发展过程中发挥致病作用。Hp虽然寄生于消化道，但其释放的炎症因子可能直接或间接诱导气管黏膜的炎症。COPD是一种慢性炎症性疾病，目前国内外有部分研究发现Hp感染可能是COPD的危险因素。相关研究结果表明Hp感染与COPD存在显著相关性，可能是导致COPD的独立危险因素之一。Hp感染机体后，其产生大量毒素的可溶性蛋白或致敏的血管活性物质，通过血液循环刺激机体出现非特异性炎症反应，产生大量的炎性因子，从而导致气道的血管扩张、细胞通透性增加、气道黏膜水肿，引起气道的非特异性炎症，从而引起COPD。Hp感染是导致COPD的独立危险因素之一，其可启动体内炎症反应，促进COPD进展，导致患者肺功能下降，发病机制可能与激活炎症因子IL-17有关。
（五）社会经济地位
COPD的发病与患者社会经济地位相关，这也许与室内外空气污染的不同程度、营养状况或其他和社会经济地位有关的因素存在一定内在联系。
（六）其他
如低出生体重、气候变化、迷走神经功能失调等均参与COPD的发生发展过程。
（冯 霞）