第一章 咳嗽流行病学
咳嗽是内科门诊中最常遇见的主诉。全球普通人群慢性咳嗽的患病率为9.6%，在专科门诊中，慢性咳嗽的比例高达10%～38%。慢性咳嗽虽然是一个如此常见的症候，但对其系统、深入的研究不过三四十年的历史。1977年美国的Irwin教授发表了第一篇慢性咳嗽治疗综述。从神经解剖学的角度系统论述了咳嗽的病因，强调肺外因素的重要性，首先提出了鼻后滴流综合征和胃食管反流性疾病相关性咳嗽，拉开了近代咳嗽系统研究的序幕。国内从2001年开始了慢性咳嗽病因和发病机制的系统研究。作为一个严重的公共卫生问题，咳嗽日益受到各国的重视。欧洲国家、美国、日本、比利时、澳大利亚、德国和韩国相继制定了咳嗽方面的指南，我国亦在2005年颁布了国内首部《咳嗽的诊断与治疗指南》（草案），并先后于2009年、2015年对指南进行了修订。
咳嗽通常按病程分为3类：急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽。急性咳嗽<3周，亚急性咳嗽3～8周，慢性咳嗽>8周。急性咳嗽是呼吸科门诊最常见的症候，普遍认为急性上呼吸道病毒感染是急性咳嗽最常见的病因，因而急性上呼吸道感染的发病率可从一定程度上反映急性咳嗽的发病率。当然，也要注意到咳嗽有时并非上呼吸道感染的症状。以咽喉疼痛为主诉的上呼吸道感染者约有50%存在咳嗽，其中60%～70%伴有打喷嚏和流涕。鼻病毒、冠状病毒及呼吸道合胞病毒等造成的上呼吸道感染患者咳嗽的发病率各异，波动于9%～64%之间。在病毒感染的第1天常见的症状是流涕，而咳嗽往往是在第4～5天才出现。
在因病就医的患者中，因呼吸道疾病而就诊的占31%，其中约2/3为上呼吸道感染。成人平均每年有2～5次上呼吸道感染；学龄儿童则高达7～10次。介于16～64岁之间的女性患者因上呼吸道感染就诊的人数几乎是男性的两倍。婴幼儿上呼吸道感染的患病率显著高于成人，0～4岁的患儿的门诊量约是成人的4倍。急性咳嗽若迁延不愈则发展为亚急性和慢性咳嗽。
不同国家地区的流行病学调查均显示咳嗽的发生率非常高（表1-1），普遍在10%以上。一项在欧洲大陆进行的大样本调查结果则显示咳嗽的发生率高达33%，30%有夜间咳嗽，但该项调查并未区分急性或慢性咳嗽。英国约克郡的一项调查首先研究了慢性咳嗽的发病率，它对当地36家医疗机构近4000名就诊者在近两个月内出现单发或阵发性咳嗽的频率进行了调查，发现慢性咳嗽的患病率达12%，其中7%的患者日常生活受影响。一篇系统综述显示，全球普通人群慢性咳嗽患病率为9.6%，其中，大洋洲区域慢性咳嗽的患病率更是高达18.1%。
针对广州地区1087名大学生咳嗽的现场调查显示，该群体咳嗽总患病率为10.9%，急性咳嗽为7.6%，慢性咳嗽为3.3%，性别间均未见差异。另外，一项针对慢性阻塞性肺疾病的全国多中心调查发现，在20 245位40岁以上的调查对象中，第一秒用力呼气量/用力肺活量≥0.70者的咳嗽、咳痰的总发生率高达16.1%，其中男性为20.0%，女性为13.2%，此性别间差异可能与吸烟有关；在确诊为慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患者中，慢性咳嗽的发生率为44.0%。
咳嗽也是儿童最常见的症状，多数与病毒感染有关。但目前尚无统一的量化标准界定儿童异常咳嗽的频率和严重程度。研究表明，健康儿童（平均年龄10岁）一天约有10次咳嗽，大部分出现在白天，幼儿则可能更多。呼吸道感染期间咳嗽次数会增加，但病程多为7～9天。有调查显示10%～22%的学龄前和早期学龄儿童存在与感冒无关的无喘息性持续咳嗽。咳嗽发生不仅与环境因素（室内湿度和空气状况）有关，同时也受其家庭的社会经济状况影响。
急性咳嗽的常见病因主要为普通感冒和急性气管-支气管炎，哮喘、慢性支气管炎和支气管扩张等原有疾病的加重也可导致咳嗽加重或急性咳嗽。普通感冒和急性气管-支气管炎常见的病原体有鼻病毒、流感病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒和肠道病毒属等，其中以鼻病毒和流感病毒最常见。此外，环境因素或职业因素暴露越来越多地成为急性咳嗽的原因。临床上，常可以见到不少以急性咳嗽为前驱表现的传染病或其他一些疾病，应予以注意。
亚急性咳嗽最常见的原因是感染后咳嗽（又称感冒后咳嗽），其次为嗜酸粒细胞性支气管炎（eosinophilic bronchitis，EB）、咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）、上气道咳嗽综合征（upper airway cough syndrome，UACS）和迁延性感染性咳嗽等。感染后咳嗽常见病原体为病毒，以鼻病毒多见，约占30%～50%，其次为冠状病毒和流感病毒，分别为10%～15%和5%～15%。迁延性感染性咳嗽常见病原体为肺炎支原体和肺炎衣原体、细菌等。
最早发现慢性咳嗽的常见病因为支气管哮喘、胃食管反流性疾病（gastroesophageal reflux-related disease，GERD）和鼻后滴流综合征（postnasal drip syndrome，PNDS）。Irwin提出慢性咳嗽的解剖学诊断程序，强调了慢性咳嗽的病因不仅要考虑呼吸系统的疾病，还应考虑消化系统、耳鼻咽喉等肺外疾病，对慢性咳嗽的研究起着里程碑式的作用。1989年Gibson报道了一类以刺激性干咳为特点的慢性咳嗽患者，其通气功能正常、气道高反应性阴性，但诱导痰嗜酸性粒细胞比例升高，经皮质激素治疗有效，Gibson将此类咳嗽患者定义为嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）。Brighing的研究发现EB是慢性咳嗽的重要病因，约占12%。广州呼吸疾病研究所2003—2004年间对慢性咳嗽病因分布的研究表明，EB是慢性咳嗽的首位病因（占22%）。2005年中国咳嗽指南首次将EB作为慢性咳嗽常见病因单列，次年美国胸科医师学会的咳嗽诊治指南也将EB列入慢性咳嗽的病因，表明EB作为慢性咳嗽的常见病因已成为全球的共识。其他慢性咳嗽的常见病因为PNDS、CVA和胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux-related chronic cough，GERC），欧美的报道指这三种病引起的慢性咳嗽大约占67%～94%。关于咳嗽各种常见病因的发病率的报道存在明显的地区差异。日本的病因分布即与欧美明显不同，其GERC患病率很低。广州呼吸疾病研究所（现为广州呼吸健康研究院）2009—2010年间牵头完成的一项全国多中心慢性咳嗽病因诊断研究显示，慢性咳嗽的常见病因依次为CVA（32.6%）、UACS（18.6%）、EB（17.2%）、变应性咳嗽（atopic cough，AC）（13.2%）、GERC（4.6%）（表1-2）。社区流行病学调查虽然显示慢性支气管炎是非常普遍的一种疾病，但在慢性咳嗽专科门诊中，确诊为慢性支气管炎的患者大致仅占4%～7%。
儿童慢性咳嗽的病因分布具有自身的一些特点：其病因随年龄而发生变化，感染因素相对较为常见，异物吸入相对成人多见（表1-3）。胃食管反流在婴幼儿期是一种生理现象，发生率为40%～65%，1～4个月达高峰，1岁时多自然缓解。一项全国多中心儿童慢性咳嗽病因调查研究显示，位列前3的病因分别是CVA（42.0%）、UACS（24.7%）、呼吸道感染和感染后咳嗽（21.7%），而GERC和EB均仅占0.6%。
每年的冬季都是呼吸道疾病的发病高峰期，调查显示20%的咳嗽在冬季发作。包括流感病毒、副黏病毒、冠状病毒、疱疹病毒和腺病毒等在内的200多种病毒所致的上呼吸道感染都易在冬季出现。病毒或细菌感染的肺炎等下呼吸道感染性疾病也有类似的季节性。鼻部是进入下呼吸道的入口，上呼吸道的感染容易诱发下呼吸道的疾病，尤其是老年人。接种疫苗有助于降低下呼吸道感染的风险。
室内外环境污染物，如机动车尾气、生物燃料和沙尘天气等，是诱发或加剧咳嗽的重要因素。一项在北京进行的研究显示，居住于交通街道100m、200m范围内的居民慢性咳嗽的患病率分别是远离交通街道居民的2.54倍和1.97倍。使用生物燃料烹饪的女性的咳嗽发生率是不使用生物燃料女性的3.7倍。而生活于沙尘天气频发的甘肃民勤居民慢性咳嗽发病率为非沙尘天气好发地区居民的2.1倍。一项在香港地区进行的研究显示，生活于高空气污染区域的女童，慢性咳嗽患病风险是生活于低空气污染区域的女童的2.03倍。在辽宁省6个城市进行的研究也显示，居住于工厂或烟囱附近的儿童，其慢性咳嗽患病风险是非居住于工厂或烟囱附近儿童的1.40倍，居住于主要街道附近的儿童，其慢性咳嗽患病风险是非居住于主要街道附近儿童的1.59倍。环境污染物中包含的可吸入性颗粒物及NO2、SO2、CO2、O3、挥发性有机化合物等均可诱发或加剧咳嗽。有报道称瑞士的咳嗽发生率减少正是与当地环境中可吸入性颗粒浓度的下降有关。
致敏原也是一个潜在的危险因素。致敏原可引起敏感个体的嗜酸粒细胞性气道炎症和/或血清IgE水平增高。韩国一项研究显示，44.6%的慢性咳嗽患者气源性致敏原的皮肤点刺试验呈阳性反应。有日本学者发现，烟管菌定植于气道可引起敏感人群产生真菌相关性慢性咳嗽。也有证据显示部分夜间咳嗽与室内接触猫毛等致敏原有关。
国外慢性咳嗽患者以中老年女性为主，一方面由于咳嗽症状对女性影响较大，另一方面可能由于女性咳嗽敏感性较高所致，但这种性别差异的内在机制目前尚不明确。在我国，虽然女性咳嗽敏感性也显著高于男性，但慢性咳嗽患病率无明显性别差异，且患者更年轻化，这一现象的原因有待进一步研究，推测可能与我国环境污染相关。
职业暴露是咳嗽不容忽视的病因，工作场所中的刺激物可通过免疫和非免疫机制诱发或加重咳嗽。有研究显示，暴露于高分子量的刺激物主要由IgE介导的途径引起职业性鼻炎。长期接触面粉、刺激性气味、潮湿霉变环境的工人，其发生哮喘的风险分别为无相关接触史者的2.36倍、2.04倍和4.6倍。部分EB患者的发病由职业暴露引起，相继有长期接触天然橡胶、丙烯酸盐、环氧树脂固化剂、溶解酵素等引起EB的病例报道。
一项对居住于加拿大的中国人的调查显示，日常饮食以肉食为主者，湿咳的风险增加了1.4倍。GERC患者的咳嗽常与进食有关，引起胃酸分泌的食物及辛辣刺激性食物，如甜食、咖啡、烟酒和辣椒等，均可诱发或加重此类患者的咳嗽症状。有特应征的个体，摄入致敏食物后可引起咳嗽。有研究显示，对牛奶蛋白过敏的幼儿，其干咳症状与饮用牛奶有关。也有文献报道部分慢性咳嗽患者存在维生素D、铁等微量元素的缺乏。
服用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）类药物的患者，其咳嗽发生率约为5%～35%，咳嗽可于初次服药或服药数月后发生，停药1～4周后咳嗽多可缓解。此外，也有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物引起干咳的报道，但较ACEI类少。麻醉性镇痛药芬太尼，化疗药物博来霉素、环磷酰胺，抗心律失常药物胺碘酮等均有致咳可能，用药时需注意药物不良反应。
长期吸烟往往容易诱发慢性咳嗽，吸烟者慢性咳嗽的发生率是非吸烟者的3倍，但烟民多数不会因（平常）咳嗽而就诊。湿咳严重程度与吸烟量相关。暴露于家庭中的烟草烟雾是诱发学龄儿童慢性咳嗽的潜在危险因素，父母亲吸烟的儿童慢性咳嗽的发病率较高。在双亲都吸烟的<11岁的儿童中，高达50%有慢性咳嗽症状。需要注意的是，这些数据仅来源于问卷调查和家长的描述，可能存在一定偏倚。
对于急性咳嗽而言，频繁就医及大量使用镇咳药物是造成卫生支出负担的最主要原因。在美国，因急性咳嗽导致的年均经济损失接近400亿美元，其中就诊、检查和药物等产生的直接经济损失为170亿美元，由于误工、误学等引起的间接经济损失为225亿美元。在欧洲各国，患者每次用于诊治急性咳嗽的支出为16.6～107.3欧元，每次因急性咳嗽误工导致的经济损失为116.6～445.3欧元。在我国，感冒止咳药的年销量位居零售药店榜首，据统计，2016年我国感冒止咳药物的销售额高达近400亿元。
慢性咳嗽对社会或个人的经济负担方面，目前尚未见报道，也没有保险公司将其列为影响工作的疾病。但实际上，慢性咳嗽不仅加剧了卫生服务资源的负担，而且严重影响生活质量，导致患者产生严重的心理负担。周边人群担心此类患者会传染疾病，使患者在公众场合亦受到孤立，严重干扰了日常交际。国外一项对咳嗽门诊患者的问卷调查发现，近50%的患者伴有抑郁症。有研究指出慢性咳嗽与COPD患者生活质量受影响程度类似，在咳嗽缓解后其心理状况也得到了明显改善。广州呼吸疾病研究所的一项针对慢性咳嗽患者诊疗现状的调查显示，此类患者平均病程长达将近5年，平均就诊次数达20次。另一项针对慢性咳嗽对生活质量的影响的研究显示，咳嗽延误患者学习、工作，明显影响休闲和娱乐，许多患者因咳嗽而明显感到尴尬难堪或明显厌烦，女性慢性咳嗽患者中高达51.7%因此产生尿失禁（表1-4）。国外研究也有类似结果，显示慢性咳嗽对患者生活质量造成严重的影响。
咳嗽不仅发生率高，病因繁杂，而且严重影响了患者的生活质量，对患者和社会造成沉重的卫生支出负担。因此，不管是广大的临床医师或科研工作者，或是卫生政策制定者，均亟待予以充分的重视。