10 围术期目标导向液体治疗能影响预后吗？
近年来围术期目标导向液体治疗（goal directed fluid therapy，GDFT）已取得了较大的进展，发展为根据围术期不断变化的液体需求进行个体化补液，优化患者围术期血流动力学，以期降低术后并发症发生率和病死率，目前已成为围术期治疗的重要策略，越来越多的研究关注围术期 GDFT对患者预后的影响［1，2］。
一、如何进行围术期GDFT
2001年Rivers等进行的一项临床随机对照试验提出了早期目标导向治疗（early goal directed therapy，EGDT）的概念［3］，近年许多针对围术期液体治疗的研究将平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、心输出量（cardiac output，CO）、中心静脉压（central venous pressure，CVP）、中心静脉血氧饱和度（central venous oxygen saturation，ScvO2）和乳酸作为液体治疗的目标参数，进行集束化、流程化围术期液体治疗管理［4］。围术期GDFT的原则是优化心脏前负荷，既维持有效循环血容量，保证微循环灌注和组织氧供，又避免液体过量导致组织水肿，降低并发症发生率，减少住院天数。与早期围术期液体治疗应用大量静脉输液滴定法使CO最大化，达到最大化氧输送将减少组织缺氧不同，近年液体过负荷的危害被广泛认识，对CO的定位现由“最大化”向“最佳化”转变［5］。通过预测患者的容量反应性，根据容量反应性指标指导围术期不断变化的液体治疗需求以达到最佳CO已被认同，研究证实动态的容量反应性指标如每搏量变异度（stroke volume variation，SVV）、收缩压变异度（systolic pressure variation，SPV）或脉压差变异度（pulse pressure variation，PPV）、脉搏灌注指数变异（pleth variability index，PVI）等预测容量反应性的敏感性和特异性均明显优于静态前负荷指标CVP［6，7］。
尽管目前大部分数据都凸显出围术期GDFT应用的临床和经济益处［8］，但是治疗方案的多样性和不统一使得GDFT应用的临床实际有效性变得复杂和不确定。调查发现，目前围术期GDFT治疗的依从性不到50%［9］。临床在决定使用哪种GDFT方案时，往往依赖于所使用的监测设备，且缺乏相关安全性和有效性的证据。
二、围术期GDFT对预后的影响
围术期GDFT更能使高危患者获益。迄今发表的大多数围术期目标导向液体治疗的研究，多是以高风险的手术患者为目标［6，10］。2013年Cecconi等［11］回顾分析了GDFT对2808名围术期患者的影响，基于对照组的病死率将他们划分为中危（0%～4.9%）、高危（5%～19.9%）和极高危（≥20%）三个亚组，结果显示围术期GDFT的病死率改善体现得最为明显的是极高危组（相对风险0.20，95%CI 0.09～0.41，P<0.0001），在中危组没有明显改善（相对风险0.83，95%CI 0.41～1.69，P=0.62）；但是并发症的发生率均有下降，显著性在三个组间成梯度减小［11］。
围术期GDFT可降低腹部大手术患者再手术率。POEMAS研究［12］是一项前瞻性、随机、多中心、实用性研究，共纳入142例腹部大手术患者，应用无创心排出量监测技术按程序方案实施围术期目标导向血流动力学治疗，研究发现GDFT组中患者再手术率降低（5.6% vs.15.7%，P=0.049），但两组的总体并发症发生、住院时间、排气时间、伤口感染、吻合口漏及病死率均无显著差异（P>0.05）。
临床医师熟练掌握和应用围术期GDFT对改变患者预后有积极影响。2014年发表的OPTIMISE试验［13］，选入来自英国17家急救中心医院的734例胃肠外科手术患者，是迄今最大样本量的以外科大手术后患者的血流动力学管理为目标的RCT研究。干预措施包括静脉输注负荷量的胶体获得每搏输出量（stroke volume，SV）最大化和输注固定剂量的多培沙明（一种新合成的儿茶酚胺类药物），结果显示干预治疗组患者的30天病死率为36.6%，常规治疗组为43.4%（95%CI 0.71～1.01，P=0.07），无统计学意义，30天内术后并发症的发生率也没有明显减少。在排除每个中心的前10名患者后进行先验分析时，结果却变得有意义，该结果似乎说明一个问题，GDFT方案的临床应用存在一个学习掌握的过程。
围术期GDFT可降低高危心脏手术患者术后并发症的发生。GRICS研究是一项评价高危心脏手术患者GDFT预后的前瞻性、随机、对照临床研究，共纳入126例冠脉搭桥术或瓣膜修术的患者，将心排指数>3L/（min·m2）作为围术期治疗目标来指导手术期及入住ICU 8小时内的液体治疗、正性肌力药物应用和输注红细胞，研究发现GDFT组患者30天总并发症发生率降低（27.4% vs.45.3%，P=0.037），其中最为明显的是感染发生率（12.9% vs.29.7%，P=0.002）及低心排综合征发生率的下降（6.5% vs.26.6%，P=0.002），同时观察到多巴酚丁胺的累计使用量少于常规治疗组，以及更短的ICU住院时间和总住院时间，30天死亡率无差异（4.8% vs.9.4%，P=0.492）。作者对6个相关的围术期GDFT研究进行Meta分析发现，与标准治疗相比，GDFT减少围术期并发症的发生率（11% vs.22%，P<0.0001），减少住院时间，术后病死率无统计学差异（2.2% vs.3.6%，P=0.27）［14］。同样，Arulkumaran 等［15］对高危手术患者GDFT相关的心脏并发症的大型荟萃分析显示，高危手术患者围术期GDFT，心血管并发症和严重心律失常的发生风险大大减小。
最新发表的荟萃分析［16］纳入10项研究，共选入非心脏术后患者1527例，结果显示，与传统液体治疗组相比，应用GDFT的围术期病死率显著下降（相对风险0.63，95%CI 0.42～0.94），但是围术期并发症发生率无显著统计学意义。
反映氧代谢的指标ScvO2或动态容量反应性指标亦可指导围术期液体目标导向。Mikor等［17］采用ScvO2指导围术期GDFT，结果显示，对MAP<60mmHg的腹部术后患者进行围术期补液治疗，目标是MAP≥60mmHg，ScvO2指导GDFT（ScvO2<75%或者ScvO2下降>3%时干预）相较于中心静脉压指导的GDFT（CVP<8mmHg时干预）的患者术中及术后相对补入了更多的液体量，术后48小时并发症发生情况未显示出统计学差异，患者的氧合指数和28天生存率都得到了提高。基于动态前负荷指标为目标导向的围术期液体治疗被认为更能准确预测围术期容量反应性，达到优化血流动力学同时避免肺水肿风险，最近发布的一项纳入了14项随机对照研究的荟萃分析［18］结果显示，以容量反应性指标SPV或PPV指导的GDFT组术后总并发症发生率明显减少（P<0.001），主要是术后感染、心血管事件以及腹部并发症的发生，ICU住院时间明显缩短（P=0.02），表明以动态的容量反应性指标指导围术期GDFT对预后有益。
尽管各个临床试验设计以及试验质量都有一定的差异，且大多为小规模、单中心的研究，对不同类型患者进行的回顾性研究统计分析得出的围术期GDFT使用证据相对有限且结果常常是矛盾的，但是围术期GDFT的应用已经显示出在各种大型外科手术中的益处，在英国输液指南中推荐外科高危患者使用GDFT方案。
评估围术期GDFT的困难之一，是常规治疗始终在不断改进，如提高术后康复计划的开展和新的围术期治疗方案（即在术前、术中和术后30天中，组织多学科综合治疗小组提供最佳的实践治疗），以及WHO手术安全计划方案的实施，以上均旨在提高手术患者的治疗和临床预后。2015年外科患者围术期液体治疗专家共识指出，液体治疗的良好结局有赖于明确的治疗目标及其对患者、治疗时机、治疗液体的正确评价和选择，提倡开展更加广泛和深入的临床研究，以便更客观地评价不同液体治疗方案的作用。
三、闭环辅助围术期GDFT系统在围术期液体治疗中的应用
在计算机应用如此广泛的时代，自动化管理围术期液体治疗的“闭环（closed-loop）辅助围术期GDFT系统”应运而生，Dr.Cannesson和Dr.Rinehart研发［19］了一个完全自动化的大型闭环输液系统以协助麻醉师完成自动化目标导向液体治疗。该系统能集成分析临床得出的大量数据，通过反馈的方式来指导调整干预措施、评估液体治疗，不仅可以更稳定地监测血流动力学指标，同时可以更早地发现液体需求变化，从而使得患者的心功能更快地达到Frank-Starling曲线的平台期［20-22］，还可以减少个体化差异对GDFT的影响，进而规范整个临床体系的GDFT方案，大大减小临床误差。为了验证闭环系统的可行性，目前有两项正在进行的临床研究分别针对高危［23］和中危［24］手术患者，采用连接微创或者无创CO监测技术指导完成闭环式目标导向液体治疗，目标为患者术中85%的时间都能够达到PPV<13%并且CI>2.5L/（min·m2）。“闭环GDFT系统”是未来围术期GDFT的趋势，在一定程度上可以帮助临床医生更有效地工作，但是仍需要进一步的试验来验证此项新的系统对临床预后的影响。
总之，围术期GDFT是一项可以改善患者预后的重要干预措施，高危患者更可能从中获益，目前已被广泛接受和实施。将来的临床研究趋势是利用现代化监测技术，依据不同疾病的病理生理状态，综合考虑临床获益与患者利益各方面因素，建立简单、安全、经济、微创的容量治疗评估临床路径，制定各种临床情况下的液体治疗指导目标，达到围术期最优化的液体管理。
（严静 虞意华）
参考文献
1.O’Neal JB，Shaw AD.Goal-directed therapy：what we know and what we need to know.Perioper Med，2015，4（1）：1.
2.Joosten A，Alexander B，Delaporte A，et al.Perioperative goal directed therapy using automated closed-loop fluid management：the future.Anaesthesiol Intensive Ther，2015，47（5）：517-523.
3.Rivers E，Nguyen B，Havstad S，et al.Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock.N Engl J Med，2001 45（19）：1368-1377.
4.Wilms H，Mittal A，Haydock MD，et al.A systematic review of goal directed fluid therapy：rating of evidence for goals and monitoring methods.J Crit Care，2014，29（2）：204-209.
5.Boulain T，Cecconi M.Can one size fit all？The fine line between fluid overload and hypovolemia.Intensive Care Med，2015，41（3）：544-546.
6.Benes J，Chytra I，Altmann P，et al.Intraoperative fluid optimization using stroke volume variation in high risk surgical patients：results of prospective randomized study.Crit Care，2010，14（3）：R118.
7.Forget P，Lois F，de Kock M.Goal-directed fluid management based on the pulse oximeter-derived pleth variability index reduces lactate levels and improves fluid management.Anesth Analg，2010，111（4）：910-914.
8.Ebm CC，Sutton L，Rhodes A，et al.Cost-effectiveness in goal-directed therapy：are the dollars spent worth the value.J Cardiothorac Vasc Anesth，2014，28（6）：1660-1666.
9.Baker R，Camosso-Stefinovic J，Gillies C，et al.Tailored interventions to overcome identified barriers to change：effects on professional practice and health care outcomes.Cochrane Database Syst Rev，2010，3：CD005470.
10.Waldron NH，Miller TE，Gan TJ.Perioperative goal-directed therapy.J Cardiothorac Vasc Anesth，2014，28（6）：1635-1641.
11.Cecconi M，Corredor C，Arulkumaran N，et al.Clinical review：Goal-directed therapy-what is the evidence in surgical patients？The effect on different risk groups.Crit Care，2013，17（2）：209.
12.Pestana D，Espinosa E，Eden A，et al.Perioperative goal-directed hemodynamic optimization using noninvasive cardiac output monitoring in major abdominal surgery：a prospective，randomized，multicenter，pragmatic trial：POEMAS Study（PeriOperative goal-directed thErapy in Major Abdominal Surgery）.Anesth Analg，2014，119（5）：579-587.
13.Pearse RM，Harrison DA，MacDonald N，et al.Effect of a perioperative，cardiac output-guided hemodynamic therapy algorithm on outcomes following major gastrointestinal surgery：a randomized clinical trial and systematic review.JAMA，2014，311（21）：2181-2190.
14.Osawa EA，Rhodes A，Landoni G，et al.Effect of perioperative goal-directed hemodynamic resuscitation therapy on outcomes following cardiac surgery：a randomized clinical trial and systematic review.Crit Care Med，2015.［Epub ahead of print］.
15.Arulkumaran N，Corredor C，Hamilton MA，et al.Cardiac complications associated with goal-directed therapy in high-risk surgical patients：a meta-analysis.Br J Anaesth，2014，112（4）：648-659.
16.Ripolles-Melchor J，Espinosa A，Martinez-Hurtado E，et al.Perioperative goal-directed hemodynamic therapy in noncardiac surgery：a systematic review and meta-analysis.J Clin Anesth，2015，28：105-115.
17.Mikor A，Trasy D，Nemeth MF，et al.Continuous central venous oxygen saturation assisted intraoperative hemodynamic management during major abdominal surgery：a randomized，controlled trial.BMC Anesthesiol，2015，15：82.
18.Benes J，Giglio M，Brienza N.The effects of goal-directed fluid therapy based on dynamic parameters on postsurgical outcome：a meta-analysis of randomized controlled trials.Crit Care，2014；18（5）：584.
19.Rinehart J，Liu N，Alexander B，et al.Review article：closed-loop systems in anesthesia：is there a potential for closed-loop fluid management and hemodynamic optimization.Anesth Analg，2012，114（1）：130-143.
20.Rinehart J，Chung E，Canales C.Intraoperative stroke volume optimization using stroke volume，arterial pressure，and heart rate：closed-loop（learning intravenous resuscitator）versus anesthesiologists.J Cardiothorac Vasc Anesth，2012，26（5）：933-939.
21.Rinehart J，Alexander B，Le MY，et al.Evaluation of a novel closed-loop fluid-administration system based on dynamic predictors of fluid responsiveness：an in silico simulation study.Crit Care，2011，15（6）：R278.
22.Rinehart J，Lee C，Canales C，et al.Closed-loop fluid administration compared to anesthesiologist management for hemodynamic optimization and resuscitation during surgery：an in vivo study.Anesth Analg，2013，117（5）：1119-1129.
23.Rinehart J，Le MY，Douiri H，et al.First closed-loop goal directed fluid therapy during surgery：a pilot study.Ann Fr Anesth Reanim，2014，33（3）：e35-e41.
24.Joosten A，Huynh T，Suehiro K，et al.Goal-Directed fluid therapy with closed-loop assistance during moderate risk surgery using noninvasive cardiac output monitoring：A pilot study.Br J Anaesth，2015，114（6）：886-892.